Железодефицитные состояния в практике акушера-гинеколога

Микроэлементы и витамины — малая, но определяющая часть тонко настроенного баланса работы всего организма. Их нехватка или переизбыток ощутимо сказываются на нормальной жизнедеятельности организма человека, так как они входят в состав практически всех ферментов и белков, регулирующих или участвующих в метаболических реакциях.

Некоторые периоды жизни, такие как эмбриогенез, детский возраст, половое созревание, особо требовательны к уровню микроэлементов и витаминов. Для женщин подобным состоянием становится беременность, при которой организм матери является единственным источником «строительных материалов» для плода. Следовательно, от обеспеченности женщины жизненно важными микро­элементами будет зависеть не только ее благополучие, но и успешность развития и пролонгирования гестации, а также отдаленные исходы для новорожденного.

Среди патологических состояний беременности, развивающихся в результате дисбаланса важнейших микроэлементов (цинк, медь, магний и железо), особое место занимает плацентарная недостаточность — основа для формирования преэклампсии, задержки роста плода, угрозы прерывания беременности и преждевременных родов. Кроме того, эти микроэлементы оказывают огромное влияние на развитие вторичных иммунодефицитов, а также сердечно-сосудистых заболеваний, которые в свою очередь вносят вклад в формирование осложнений гестации.

Железо и его свойства

Невозможно переоценить роль железа в функционировании организма. Железо является одним из базовых микроэлементов и играет важную роль в механизмах биологического окисления. Оно участвует во множестве внутри- и внеклеточных процессов, таких как перенос кислорода к тканям, синтез ДНК, выступает кофактором почти 70 важнейших ферментов, задействовано в обмене веществ в мышечной ткани. Ионы железа участвуют в транспорте электронов цитохромов, железосеропротеинов, формируют активные центры окислительно-восстановительных ферментов — оксидазы, гидроксилазы, супероксиддисмутазы. Также железо необходимо для нормального эритропоэза. Таким образом, для поддержания нормального уровня физиологически важных процессов необходим оптимальный запас данного микроэлемента. Большинство литературных источников сообщают, что пул железа в организме человека составляет от 3 до 5 г (80–95 мг/кг у женщин и 120–125 мг/кг у мужчин).

Наибольшая доля железа приходится на кислородсвязывающие белки: 75–80% — на гемоглобин; 5–10% — на миоглобин; около 1% находится в составе дыхательных ферментов, катализирующих окислительно-восстановительные реакции в клетках и тканях. Оставшиеся 20–25% железа находятся в резерве.

Достоверно известно, что у млекопитающих нет активных систем для выведения железа. Суточные потери этого металла (с мочой, желчью, слущенным эпителием, волосами и т. п.) в норме весьма незначительны и достигают 1 мг. Исключением является женский организм в период менструации, когда физиологические потери железа у здоровых женщин составляют 20–30 мг. При длительных и обильных менструациях эта потеря может достигать 50–250 мг за цикл. Другие состояния, при которых расход железа многократно превышает обычные физиологические потребности, — беременность, роды и лактация, когда суммарная потеря железа может доходить до 1700–1800 мг.

Поступление железа в организм с пищей обычно составляет 12–15 мг. Однако в пищеварительном тракте усваивается лишь 10–15%, т. е. как раз те самые 1–2 мг экзогенного железа, составляющие физиологическую потребность. Остальной объем восполняется за счет рециркуляции внутреннего пула (лизис старых эритроцитов и распад гемоглобина освобождают около 21–24 мг железа в сутки). При повышенной потребности дефицит железа начинает восполняться за счет резервного, а затем транспортного фондов.

С пищей в организм поступают два варианта ионов: так называемые гемовое (двухвалентное — Fe²⁺) и негемовое (трехвалентное — Fe³⁺) железо. Причем гемовое железо более ценное для организма, так как поглощается в 10 раз лучше, чем негемовое.

Первыми участниками метаболизма этого элемента становятся восстанавливающие агенты в желудке (протеазы, соляная кислота), отделяющие гем от гемовых белков и переводящие его в гемин. Не входящее в состав гема Fe²⁺, обладающее выраженным токсическим действием, связанным в том числе с высокой способностью генерировать свободные радикалы, в желудке связывается гликопротеином гастроферрином и транспортируется в кишечник. Всасывание железа — активный процесс, происходящий благодаря специфическим белкам-переносчикам, преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. При поглощении энтероцитом железо унифицируется и поступает только в виде Fe²⁺. На апикальной мембране энтероцита, открытой в просвет кишечника, расположен белковый комплекс — ферроредуктаза щеточной каймы (ферроредуктаза дуоденального цитохрома В, или редуктаза DcytB), которая также восстанавливает трехвалентное железо в закисную форму Fe²⁺. Полученное таким образом двухвалентное железо поглощается протон-сопряженным транспортером двухвалентных металлов 1 (DMT 1). Всасыванию трехвалентного железа помогают мобилферрин и β₃-интегрин.

Далее железо в составе гемина без изменений проникает в энтероцит с помощью трансмембранного белка-переносчика гема-1 (HCP-1) и лишь в клетке гемоксигеназа 1 (HO-1) отделяет железо от порфиринового кольца. В энтероците Fe²⁺ может использоваться на собственные нужды клетки, но этот объем совсем невелик, и в основном происходит окисление поступившего железа до Fe³⁺ ферроксидазой (гефестином) с последующим связыванием его транспортными и запасающими белками — трансферрином, ферритином, гемосидерином.

Трансферрин является компонентом так называемой быстро обменивающейся транспортной системы. Трансферрин образует замкнутый цикл транспортировки от места всасывания железа к костному мозгу и от клеток ретикулоэндотелиальной системы, где происходит распад гемоглобина, к костному мозгу и печени. Трансферрин является также белком острой фазы воспаления, предотвращающим потерю железа при инфекции и повреждениях, минимизирующим уровень гема железа, доступного для захвата бактериями. Его синтез в гепатоцитах находится в прямой зависимости от концентрации железа в плазме, следовательно, при дефиците металла транспорт из кишечника в кровь с его помощью усиливается.

Ферритин — компонент медленного обмена железа, содержащийся в клетках практически всех тканей. Связующая способность одной молекулы апоферритина чрезвычайно высока — по разным оценкам, от 3000 до 4000 ионов Fe³⁺. Благодаря этому ферритин играет роль депо, позволяя организму сохранять железо в нетоксичном состоянии, в растворимом и легкодоступном виде.

Гемосидерин — плохо растворимый в воде полимер ферритина с повышенной концентрацией железа. Его формирование в цитоплазме начинается при перегрузке клетки железом, когда молекулы ферритина агрегируют.

Также стоит упомянуть лактоферрин — белок, который обнаружен в грудном молоке, слезной жидкости, желчи, синовиальной жидкости, панкреатическом соке и секрете тонкого кишечника, а также в ничтожных количествах содержится в плазме крови. Лактоферрин участвует в иммунных процессах и абсорбции железа в тонком кишечнике.

Экспорт железа в плазму опосредуется через единственный трансмембранный белок — ферропортин и контролируется его лигандом — пептидом гепсидином, синтезируемым главным образом гепатоцитами. Гепсидин считается основным регулятором обмена железа. Однако существует и ряд других белковых соединений, участвующих в этом процессе (протеин HFE, ядерные факторы GATA-1 и NFE-2).

Обмен железа также зависит от половых гормонов. Андрогены стимулируют эритропоэз, эстрогены тормозят его, что, по-видимому, обусловливает меньшее число эритроцитов у женщин по сравнению с мужчинами.

Основные источники железа плазмы крови — макрофаги (железо эндогенного происхождения) и энтероциты (железо экзогенного происхождения). Деградация старых и поврежденных эритроцитов в селезенке — основной источник рециркуляции гемового железа в организме (90% от общей переработки железа). В макрофагах двухвалентное железо высвобождается из гемов гемоглобина и проходит тот же метаболический путь, что и в энтероцитах.

В клетках тканей железо сконцентрировано в митохондриях, где оно включено в состав ферментов цитохромов (Fe³⁺), ответственных за процессы тканевого дыхания. Железо в восстановленном состоянии (Fe³⁺) также включено в состав прочих различных ферментов клеток эритроидного ряда костного мозга, тучных клеток, макрофагов, нейтрофилов ретикулоэндотелиальной системы. К таким ферментам относятся цитохромоксидаза, каталаза, пероксидаза, миелопероксидаза.

Для нормального эритропоэза необходимы витамины группы В, в первую очередь витамин В₁₂ и фолиевая кислота, принимающие участие в синтезе глобина.

Фолиевая кислота и ее свойства

Фолаты — общее название целой группы соединений, которые играют ведущую роль в широком спектре жизненно важных процессов, наиболее значимые из которых: эритропоэз, синтез и метилирование нуклеиновых кислот, пролиферация и дифференцировка клеток (в том числе эмбриональных и плацентарных структур).

Общий фонд метаболитов фолиевой кислоты в организме ограничен и в совокупности составляет 6–10 мг. Организм человека не способен синтезировать фолиевую кислоту самостоятельно, поэтому получает ее лишь из экзогенных источников, это пища и жизнедеятельность кишечной микрофлоры. В отличие от железа, активные механизмы выведения излишков которого в организме отсутствуют, фолиевая кислота успешно экскретируется почками с мочой. Суточная потребность взрослого человека в фолиевой кислоте составляет 200 мкг. Женщинам в рамках прегравидарной подготовки, а также беременным рекомендуется употребление 400–800 мкг фолиевой кислоты ежедневно.

Место абсорбции фолиевой кислоты в кишечнике практически не отличается от такового для железа, это двенадцатиперстная, проксимальная часть тощей и, частично, подвздошная кишка.

Единого мнения о конкретных механизмах переноса фолатов через клеточную мембрану на данный момент нет, тем не менее процесс в целом можно описать следующим образом. В энтероцит фолат попадает с помощью активного переноса, относящегося к насыщаемому механизму всасывания. К транспортировке готовы только моноглутаматные формы фолиевой кислоты (содержащие один остаток глутаминовой кислоты). Полиглутаматы подвергаются гидролизу пептидазами кишечника до моноглутаматов и лишь тогда могут быть распознаны рецептором энтероцита. При избытке витамина В₉ кишечный и почечный переносчики фолатов в значительной мере теряют свою активность. В подвздошной кишке существует и неспецифический ненасыщаемый механизм, с чьей помощью всасываются почти без ограничений как восстановленные, так и невосстановленные фолаты, что в некоторых ситуациях приводит к избыточному их поступлению в организм.

При поступлении в кровь до 80% (160–640 нг/мл) фолатов локализуется в эритроцитах, а примерно треть их объема (160–640 нг/мл) циркулирует в плазме в свободной форме, оставшаяся часть связана с глобулинами и β-липопротеидами и лишь незначительное количество переносится специальным фолатсвязывающим белком, производным фолатных рецепторов.

Часть моноглутаматов восстанавливаются до тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК, H₄-ФК) и 5-метилтетрагидрофолата (N⁵-метил-ТГФК) в энтероцитах, однако в основном этот процесс происходит в клетках печени. Именно ТГФК является активной формой витамина B₉ и в таком виде депонируется в печени и почках и в ходе дальнейших реакций биосинтеза, связанных единым фолатным циклом, служит источником одноуглеродных (метильных, CH₃-) фрагментов в клетке.

С фолатным циклом сопряжен другой, не менее важный процесс: при восстановлении N⁵-метил-ТГФК до ТГФК метильная группа переносится сперва на кобаламин с образованием метилкобаламина (метил-В₁₂), а затем на гомоцистеин, регенерируя из него метионин. Этот цикл метилирования контролируется с помощью ферментов метионин-синтазы (MTR или гомоцистеинметилтрансферазы) и метионин-синтазы-редуктазы (MTRR).

Гомоцистеин — непротеиногенная цитотоксическая аминокислота. Негативное действие гомоцистеина, направленное на эндотелиальную выстилку сосудов, нарушает реологические свойства крови и ангиодилатацию [30]. Повреждение эндотелия влечет за собой снижение синтеза газотрансмиттера — оксида азота (NO), имеющего широкий спектр биорегуляторного воздействия.

Железодефицитные состояния

Препарат Гино-Тардиферон^® («Пьер Фабр Медикамент Продакшн», Франция)

Дефицит железа в организме сопряжен с тремя основными причинам. Первая причина связана с повышенной его потребностью в фазу активного роста детей, при занятиях спортом, донорстве, в период беременности и лактации. Вторая причина заключается в повышенной потере ионов железа. Такие состояния развиваются при кровотечениях различных локализации и генеза. Третья причина — нарушение всасывания пищевого железа при болезнях желудочно-кишечного тракта, при недостаточном поступлении его с пищей, при модификациях питания, длительном приеме антацидов, антикоагулянтов, глюкокортикоидов. Свою лепту вкладывают и генетически обусловленные дефекты, снижающие способность к усвоению фолиевой кислоты, однако оценка распространенности этих явлений все еще разнится .

Стадиями развития железодефицита являются предлатентная, латентная и собственно манифестная анемия. Легкие формы анемии часто протекают практически бессимптомно. Работ, посвященных распространенности и подробной классификации дефицитных состояний железа и фолиевой кислоты, на данный момент существует множество в связи с распространенностью данной проблемы и отсутствием однозначных взглядов на нее.

Женщины с момента менархе находятся в зоне риска формирования железодефицитных состояний, которые могут переходить в железодефицитную анемию (ЖДА). Связано это с регулярными потерями железа во время менструации, повышенным потреблением и соответственно потерей железа во время беременности, родов и лактации, малым интергенетическим интервалом, различными патологиями органов малого таза, сопряженными с геморрагическим синдромом. Особенности пищевого поведения также оказывают большое влияние на формирование железодефицита. Анализ исследований, изучавших потребности в железе при соблюдении норм питания во время беременности, показал, что 100% женщин на этапе гестации получают железо с пищей в объеме ниже рекомендованной нормы.

Проблема дефицита железа актуальна и для послеродового периода. В настоящий момент не существует специальных клинических рекомендаций по послеродовому ведению женщин.

В процессе гестации изменятся суточная потребность в железе: в I триместре она увеличивается на 1 мг, во II — на 2 мг, а в III — на 3 мг в сутки. Это обусловлено повышенными потребностями в кислороде как организма матери, так и плода. Количество железа, транспортируемого плоду, даже при наличии анемии у матери обычно остается нормальным. Усиление потребности в железе обусловлено как усиленным эритропоэзом при физиологической гемоделюции, так и развитием плода и внеплодовых структур.

Проблемы, которые возникают при ЖДА, обусловлены гемической гипоксией и тканевым дефицитом железа. Во время беременности железодефицит может приводить к повышенному риску внутриутробной гибели плода, преждевременным родам, задержке роста плода, отслойке плаценты, слабости родовой деятельности, кровотечениям в послеродовом периоде, инфекционным осложнениям, субинволюции матки и гипогалактии. Неблагоприятные эффекты железодефицитных состояний влияют не только на организм женщины, но и определяют исходы беременности, затрагивая здоровье новорожденных. В отдаленной перспективе анемия, выявленная во время беременности у матери, может приводить к сердечно-сосудистым, метаболическим, иммунным нарушениям у детей. По данным ВОЗ, дефицит железа у матери в течение последнего триместра беременности, а также у детей в возрасте до 2 лет является неблагоприятным фактором для когнитивного развития ребенка. Несмотря на восполнение запасов железа у детей, рожденных от матерей с дефицитом железа, сохраняются проблемы со здоровьем, обусловленные внутриутробной недостаточностью железа.

Железодефицитная анемия — это гипохромная микроцитарная анемия, которая развивается вследствие абсолютного уменьшения запасов железа в организме. Она наиболее распространена среди дефицитных состояний. Во всем мире ЖДА выявляют у 41% беременных женщин и 27% новорожденных детей [39]. При этом в 95% случаев причиной служит железодефицит, существовавший до беременности. В странах с низким и средним уровнем дохода примерно 18% материнских смертей ассоциированы с дефицитом железа. Женщины с латентным дефицитом железа представляют собой категорию повышенного риска развития ЖДА во время беременности, когда потребность в железе возрастает.

Согласно опубликованным данным распространенность послеродовой анемии колеблется в диапазоне от 22% до 29%. В некоторых дискретных популяциях послеродовая анемия выявляется у 35–60%, например при инструментальных родах, ручном удалении плаценты или разрыве влагалища 3-й или 4-й степени.

При истощении запаса фолиевой кислоты происходит нарушение созревания эритроцитов и миелоидных клеток, что приводит к анемии и лейкопении. Фолаты выступают как кофермент в переносе ряда одноуглеродных групп, что обеспечивает биосинтез пуриновых нуклеотидов и дезокситимидиловой кислоты — неотъемлемых компонентов синтеза ДНК и РНК. Участие фолиевой кислоты в пуриновом обмене имеет значение для нормального роста, развития и пролиферации тканей, в том числе для процессов кроветворения, эмбриогенеза.

Дефицит фолатов прочно ассоциирован с гипергомоцистеинемией, при которой наблюдается снижение концентраций метионина и S-аденозилметионина, что оказывает токсическое действие на нервную систему, приводит к развитию неврологических нарушений. Вследствие вышеописанных патологических процессов гипергомоцистеинемия является индикатором и ассоциируется с более высоким риском выкидыша и такими осложнениями беременности, как эклампсия, преждевременная отслойка плаценты, риск гестационного сахарного диабета.

Профилактика и терапия ЖДА

Профилактика дефицита железа заключается в дополнительном пероральном приеме железа в период преконцепции и на протяжении всей беременности.

При лечении ЖДА рекомендованная пероральная доза элементарного железа варьирует от 40 до 200 мг, терапия продолжается до 3–6 мес.. Адекватный ответ на терапию, приблизительно через 2–3 нед. после начала приема препаратов железа, заключается в росте показателей сыворотки крови: гемоглобина (на 0,7–1,0 г/дл в неделю) и ферритина (до 50 мкг/л).

Точно оценить количество всасываемого железа (недостаточное, достаточное или избыточное) затруднительно, поскольку на этот процесс оказывает влияние большое количество факторов: рН содержимого желудка, сочетание с пищевыми продуктами, лекарственными средствами и пр.. Увеличение разовой дозы препарата железа при этом может быть нерациональным из-за существования апоферритинового блока.

Учитывая способность двухвалентного железа оставаться растворимым, пероральные препараты железа представлены его солями, основная из них — сульфат железа. Процент всасывания железа из сульфатных соединений более высокий по сравнению с другими солями, поэтому проведение терапии солевыми препаратами позволяет нормализовать уровень гемоглобина в среднем в течение 2 мес., а депонированного железа — через 3–4 мес.

Свободная диффузия двухвалентного железа увеличивает риск интоксикации железом: отдельные молекулы в аэробных условиях катализируют распространение активных форм кислорода и генерацию высокореактивных радикалов, таких как OH^–, индуцируя перекисное окисление липидов. Наиболее часто встречаются следующие побочные эффекты при проведении пероральной терапии препаратами железа: металлический привкус, раздражение желудка, тошнота, диарея и/или запор (усугубляется высоким уровнем прогестерона, который замедляет кишечный транзит, и увеличивающейся тяжелой маткой, оказывающей давление на прямую кишку).

В связи с этим появилась необходимость сочетать препараты с протекторами двухвалентного железа, которые повышают эффективность лечения путем стимуляции эритропоэза и гемопоэза и уменьшают побочные эффекты. Сочетание с фолиевой кислотой значительно улучшает усвоение железа и усиливает эритропоэз в силу синергии данных веществ. Однако польза фолатов этим не ограничивается, поскольку высока значимость их влияния на процессы ангиогенеза плаценты, а соответственно, на формирование патологий беременности: плацентарной недостаточности и ее следствий — преэклампсии и задержки роста плода, а при их катастрофическом исходе наступает гибель матери или плода. В начале II триместра начинается вторая волна инвазии цитотрофобласта, что обеспечивает усиление кровоснабжения плода. Поэтому вполне обоснован дальнейший прием фолиевой кислоты беременными женщинами во II и III триместрах беременности. Накоплены данные, подтверждающие пользу витамина B₉ в улучшении дальнейших прогнозов для новорожденного.

В настоящее время сформировалось несколько путей улучшения результатов фармакотерапии. К ним относятся: изменение режима дозирования (снижение дозы или увеличение интервала между приемами), разработка новых лекарственных форм препаратов, эффект дополнительных компонентов комбинированных препаратов. Таким образом, выбор препарата основывается на анализе таких характеристик, как валентность и соединение железа, форма фолата, форма выпуска, наличие дополнительных компонентов. Производство лекарственных форм замедленного высвобождения направлено одновременно как на повышение биодоступности элементарного железа, так и на повышение безопасности.

Согласно клиническим рекомендациям «Железодефицитная анемия» применение препаратов железа в низких дозах короткими курсами (2 нед. в месяц) или альтернирующими (интермиттирующими) режимами (через день в течение месяца) более эффективно и имеет меньшую частоту побочных эффектов в отличие от применявшихся ранее препаратов железа в высоких дозах, в том числе их повторных (2–3 р/сут) приемов.

Поскольку клетки кишечника могут усваивать железо ограниченно, а их обновление происходит каждые 5–6 дней, прием дозы препарата через день приводит к улучшению всасывания перорального железа, так как дает доступ к ионам металла новым эпителиальным клеткам. При снижении концентрации свободных ионов железа уменьшается риск развития оксидативного стресса. Все это также сокращает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Лекарственные препараты железа с пролонгированным высвобождением обладают большей безопасностью, обеспечивая длительное равномерное поддержание необходимой концентрации лекарственного вещества в организме, что также снижает частоту и выраженность побочных эффектов.

Сочетание действующего вещества и матрицы по сути является дисперсной системой и обладает соответствующими свойствами. Полимерная матрица в данном случае выступает в качестве водонерастворимой дисперсной среды, из которой, при поступлении препарата в желудочно-кишечный тракт и встрече с пищеварительными соками, в значительном объеме состоящими из воды, постепенно по градиенту концентрации вымывается дисперсная фаза (сульфат железа). Поэтапная деградация полимера под действием пищеварительных ферментов открывает доступ к более глубоким слоям, содержащим уже раствор сульфата железа. Внешний слой матрицы набухает, формируя слой гидрогеля на поверхности и обеспечивая высвобождение вещества с определенной скоростью. Соотношение карбоксильных и эфирных групп, входящих в состав матрицы мономерных остатков, определяет значения pН, при которых будет происходит ее разрушение и, соответственно, контроль локализации высвобождения лекарственного вещества.

На данный момент из обращающихся на российском рынке препаратов железа отвечает требованиям (валентность железа, соединение железа, сочетание с синергическими компонентами, форма выпуска) препарат Гино-Тардиферон^® («Пьер Фабр Медикамент Продакшн», Франция), в котором используются матрицеобразующие компоненты Eudragit RL и RS, обладающие независимым от pН набуханием. Препарат Гино-Тардиферон^® представляет собой комплекс сульфата железа и фолиевой кислоты с модифицированным высвобождением двухвалентного железа. Комбинация сульфата железа и вспомогательных веществ обеспечивает постепенное и непрерывное высвобождение железа. Всасывание усиливается по мере истощения запасов железа и снижается при его достаточных уровнях. Фолиевая кислота в данном случае характеризуется обычным, не замедленным высвобождением.

Заключение

Беременность зачастую протекает на фоне дефицита микроэлементов и витаминов, участвующих в основополагающих метаболических процессах организмов матери и плода. Дефицит железа и фолиевой кислоты пагубно сказывается не только на исходе самой гестации и родов, но и ухудшает прогноз состояния здоровья женщины и новорожденного. Во время беременности потребность в железе возрастает практически экспоненциально к концу II триместра.

Известно, что эффективнее всасывается Fe²⁺, тогда как Fe³⁺ требует дополнительных факторов (наличия соляной кислоты, витамина С и др.) и работы ферментов (ферроредуктаз) для окисления иона Fe³⁺ до Fe²⁺. Также лучше усваиваются органические, чем неорганические, соединения железа, а среди них лучше — комплексы с белками, чем с полисахаридами.

Следующим фактором является наличие синергических компоненов, отсутствие или недостаток которых может снижать биологические эффекты железа. Дозировка препарата в пересчете на элементарное железо также имеет большое значение, так как увеличение суточной дозы повышает частоту и выраженность побочных реакций. Важно и то, что пероральные препараты железа из-за более низкого количества и выраженности побочных эффектов предпочтительнее парентеральных форм, и прежде всего препараты, обладающие эффектом замедленного высвобождения.

Все вышеперечисленные характеристики накладывают определенные требования на препараты, применяемые для терапии железодефицитных состояний у беременных. Таким препаратом является Гино-Тардиферон^®, способствующий предотвращению развития дефицита железа и фолиевой кислоты во время беременности за счет надлежащего гематологического ответа и поддержания концентрации фолиевой кислоты.

Источник: https://www.rmj.ru/