Возможности применения молочной кислоты в акушерско-гинекологической практике

Вагинальные инфекции продолжают занимать лидирующие позиции среди актуальных проблем современного акушерства и гинекологии. Количество обращений пациенток за медицинской помощью в амбулаторной гинекологической практике остается неизменно высоким на протяжении многих лет, составляя около 10 млн случаев ежегодно. Причем более 70% женщин хотя бы раз в жизни сталкиваются с инфекцией органов репродуктивной системы, вызванной как облигатными, так и факультативными микроорганизмами.

Заболевания нижних отделов репродуктивного тракта, обусловленные воздействием условно-патогенных микроорганизмов, к которым относят бактериальный вагиноз (БВ), аэробный вагинит (АВ) и вульвовагинальный кандидоз, занимают большую часть среди диагностируемых заболеваний влагалища.

При этом особенность данных инфекций состоит в том, что они могут протекать как без клинических проявлений, так и с выраженной симптоматикой, сопровождающейся гомогенными обильными выделениями из влагалища, зудом, жжением, дизурическими расстройствами и диспареунией (характерными для воспалительных заболеваний), приводя в итоге к серьезным последствиям для женского организма.

Нарушение вагинальной микроэкосистемы вызывают гормональные перестройки (обусловленные относительной гипоэстрогенией), нерациональное использование противомикробных и антисептических препаратов (как местно, так и системно), длительное применение внутриматочных контрацептивов, нарушения интимной гигиены. При возникновении дисбаланса между нормофлорой и условно-патогенными микроорганизмами вагинального локуса развиваются дисбиотические состояния, такие как БВ и АВ. Для данных заболеваний характерно значительное уменьшение, а иногда и полное замещение вагинальных лактобацилл оппортунистической микрофлорой.

Особенности течения БВ и АВ

Развитие БВ связано с дефицитом лактобациллярной микрофлоры на фоне прогрессивно возрастающего количества анаэробных бактерий (G. vaginalis, A. vaginae, Megasphaera, Prevotella, Mobiluncus, Dialister, Peptoniphilus, Sneathia, Eggerthella, Aerococcus, Finegoldia), что может приводить к развитию симптомов, требующих обращения к врачу, — обильным влагалищным выделениям с неприятным «рыбным» запахом, усугубляющимся после полового контакта. У здоровых женщин достаточно часто в составе вагинального биотопа присутствует G. vaginalis, и до недавних пор именно этот микроорганизм считался единственным этиологическим агентом БВ за счет формирования микробных биопленок, где он представлен в наибольшей концентрации.

В настоящее время исследования в области молекулярной биологии позволили выявить 13 видов рода Gardnerella, которые отличаются генетически и фенотипически, различия затрагивают и патогенный потенциал различных штаммов гарднерелл. Это подтверждается выявлением данного микроорганизма как у здоровых пациенток, так и у женщин с разной степенью проявления БВ. Новые данные по видовому разнообразию рода Gardnerella позволили расширить представления о патогенезе БВ, в котором процесс инициируется видом G. vaginalis с высоким патогенным потенциалом с одновременным замещением лактобацилл, приводя к образованию микробных биопленок. Впоследствии происходит взаимодействие G. vaginalis и P. bivia с образованием метаболитов, способствующих их дальнейшему росту. Продуцируемые ферменты (сиалидаза и др.) приводят к разрушению эпителия влагалища и присоединению к микробной биопленке «вторичных» агентов, к которым относят A. vaginae, с образованием «зрелой биопленки». Концентрация отдельных микроорганизмов в толще данного образования может достигать 10¹¹ КОЕ/мл. Отсутствие локальной воспалительной реакции обусловлено сниженным уровнем иммуноглобулина А (IgA), а продуцирование G. vaginalis токсического протеина приводит к иммуносупрессии путем уменьшения выработки интерлейкина-8 (ИЛ-8).

В толще микробной биопленки БВ-ассоциированные микроорганизмы приобретают устойчивость к воздействию пероксида водорода и антибактериальных препаратов, что является причиной частых рецидивов заболевания у 30% женщин в течение 3 мес. после окончания лечения. Недавние исследования показали, что для рецидивирующего течения БВ наиболее характерно одновременное выявление трех и более генотипов G. vaginalis во влагалище женщин и их максимальная концентрация более 10⁸ ГЭ/мл, причем в 78% случаев имеет место сочетание 1, 2 и 4-го генотипов. Серьезные осложнения, к которым приводит БВ, особенно рецидивирующие его формы, затрагивают психоэмоциональное состояние женщины и ее репродуктивное здоровье, повышая восприимчивость к инфекциям, передаваемым половым путем, таким как ВИЧ/СПИД, генитальный герпес, папилломавирусная, хламидийная, гонококковая инфекции. Восприимчивость и активизация латентно протекающей вирусной инфекции возникают вследствие низкого окислительно-восстановительного потенциала и развивающейся гипоксии тканей шейки матки и влагалища на фоне высоких значений рН (более 4,5). По данным ряда исследователей, значение рН влагалища более 5,3 в 95% говорит о наличии у пациентки БВ. Поэтому часто измерения рН бывает достаточно для диагностики БВ.

Бактериальный вагиноз оказывает негативное влияние на фертильность женщин. Заболевание часто диагностируется у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, что подтверждается обнаружением микробных биопленок, содержащих БВ-ассоциированные микроорганизмы в гистологических образцах маточных труб, удаленных при оперативном вмешательстве. Данные проведенных исследований показали существенное увеличение риска контаминации микроорганизмами, ассоциированными с БВ, эндометрия и маточных труб у женщин с вагинальной инфекцией, который в 5,7 раза превышал аналогичные показатели у здоровых женщин.

Частота встречаемости БВ у беременных достигает 15–20%, вызывая различные неблагоприятные исходы на любом этапе гестационного процесса: начиная с доклинической потери беременности и заканчивая повышенным риском развития хориоамнионита и послеродового эндометрита, которые встречаются до 8 раз чаще у женщин с БВ. Ферменты, продуцируемые БВ-ассоциированными бактериями (протеазы, муциназы, гемолизин и др.), могут разрушать микроструктуры плодных оболочек, что приводит к цитокиновому каскаду, высвобождению арахидоновой кислоты и активации синтеза простагландинов, запуская процесс сокращения миометрия и развитие родовой деятельности.

Имеются отличия АВ и БВ не только в клинических проявлениях, но и в состоянии слизистой оболочки влагалища. Особенностью АВ является выраженная клиническая симптоматика, сопровождающаяся воспалением, гноевидными выделениями и субъективными ощущениями в виде жжения, зуда и диспареунии. Заболевание сопряжено с уменьшением вагинальных лактобацилл и одновременным увеличением количества аэробных представителей вагинальной микробиоты: S. agalactiae, E. faecalis, E. coli, S. aureus. При визуальном осмотре обращает на себя внимание гиперемия стенок влагалища, обильные выделения, неприятный (не «рыбный») запах. Значения рН вагинальных выделений обычно находятся на уровне 4,5, но могут быть и выше.

По данным разных авторов, распространенность АВ колеблется в пределах от 5% до 25%, причем среди беременных и небеременных женщин данный показатель составляет 13% и 4–8% соответственно.

Изучение иммунологической составляющей АВ позволило выявить активацию локального иммунитета, что приводит к увеличению миграции лейкоцитов и появлению специфических проявлений, характерных для данного состояния. В некоторых работах было отражено влияние бактериальных липополисахаридов, которые стимулируют врожденный иммунитет с образованием токсичных лейкоцитов. При заболевании прогрессивно растет уровень ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, что обусловливает ярко выраженную клиническую симптоматику. Рядом авторов выявлены значительные различия в экспрессии мРНК цитокинов у женщин с вагинальными инфекциями по сравнению со здоровыми. Маркерами АВ были повышенные уровни мРНК IL1b, IL10 и TLR4, КВВ — повышенные уровни мРНК IL1b и TLR4, БВ — сниженные уровни мРНК IL18 и GATA3.

Наряду с БВ, при АВ также возрастает активность сиалидазы, что повышает риск развития осложнений во время беременности. Период гестации ассоциирован с прогрессированием дисбиотических нарушений ввиду иммунологической толерантности материнского организма. Таким образом, при АВ трехкратно увеличивается вероятность преждевременных родов, развития хориоамнионита и шестикратно повышается риск преждевременного разрыва плодных оболочек.

Что касается диагностики БВ и АВ, то в настоящее время согласно «Клиническим рекомендациям по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин» следует применять методы микроскопии вагинальных выделений, а также методы молекулярной диагностики с использованием тест-систем, зарегистрированных в Российской Федерации. В ряде случаев можно применять методы бактериологического исследования с выделением микроорганизмов и тест на антибиотикорезистентность, особенно при АВ.

Физиологический микробиоценоз влагалища

Для поддержания стабильности вагинальной микросреды необходимо сочетание факторов, к которым относятся состояние микробиоты и локальный иммунитет слизистой оболочки влагалища. Несмотря на разнообразие населяющих вагинальный биотоп микроорганизмов, представленных аэробными и анаэробными бактериями, в условиях доминирования лактобациллярной микрофлоры и механизмов их жесткой межвидовой конкуренции обеспечивается «микробиологический гомеостаз». Различные виды семейства Lactobacillus spp. отличаются своими защитными свойствами за счет их ферментативной, бактерицидной и иммуностимулирующей активности путем выполнения барьерной функции в отношении облигатных патогенов и оппортунистической микрофлоры.

Защитным механизмом, определяющим бактерицидные свойства цервико-вагинального локуса, является поддержание низких значений рН вагинальной среды (<4,5) за счет активной продукции перекиси водорода и молочной кислоты, которая губительна для большинства видов микроорганизмов. Поддержание низких значений рН (по некоторым данным, на уровне 3,8–4,4) обусловлено биохимическим процессом по расщеплению гликогена, который является основным субстратом для жизнедеятельности лактобацилл, приводя в конечном итоге к образованию молочной кислоты. Активная выработка гликогена клетками вагинального эпителия обусловливается влиянием женских половых гормонов, основные из которых — эстрогены — максимально представлены в репродуктивном периоде, а также во время беременности. Способность лактобацилл под действием эстрогенов адгезироваться на клетках вагинального эпителия обеспечивает колонизационную резистентность вагинального биотопа, препятствуя размножению других микроорганизмов.

Сохранение постоянства видового и количественного состава вагинальной микробиоты приобретает еще большее значение в период беременности, поскольку именно этот механизм является одним из ключевых в обеспечении защиты плода. Под влиянием гормональных изменений в организме матери происходит увеличение количества и усиление свойств цервикальной слизи, формируя как механический, так и иммунологический барьер в отношении восходящей инфекции. Морфологические изменения слизистой оболочки влагалища, приводящие к ее гиперплазии под действием эстрогенов, обеспечивают десквамацию клеток эпителия и активное высвобождение гликогена, что продолжается поддержанием низких значений рН путем активного синтеза молочной кислоты. Период гестации ассоциирован, как правило, со значительным сокращением видового разнообразия лактобациллярной микрофлоры на фоне выраженной активности в отношении других микроорганизмов, что поддерживается выработкой секреторного IgA, лизоцима и других факторов локального иммунитета.

Исследования в области молекулярной биологии позволили определить виды Lactobacillus spp. с максимальной активностью в отношении продукции перекиси водорода и лактата, к которым относятся L. crispatus, L. jensenii, L. gasseri и L. vaginalis. Во влагалище обнаружена молочная кислота в виде 2 изомеров D(-) и L(+), которые также отличаются по своим протективным свойствам. Именно способность Lactobacillus spp. продуцировать определенный изомер является одним из показателей защитных функций различных видов лактобактерий. Установлено, что L. crispatus, которую традиционно относят к виду, ассоциированному с максимальным здоровьем вагинальной экосистемы, продуцирует в 4 раза больше изомера D(-), чем L(+), а L. jensenii — в 9 раз больше, и L. iners производит исключительно изомер L(+).

Было обнаружено, что L. gasseri и L. iners связаны с нестабильностью микробиоценоза у беременных. Вид L. iners способен приобретать патогенные свойства при рН более 4,5 и вырабатывать инеролизин — цитолитический токсин, образующий поры в вагинальных эпителиальных клетках. И только L. crispatus до сих пор признается надежным защитником здоровья влагалища, обеспечивающим стабильность внутриматочного барьера и низкие риски развития вагинальной инфекции и неблагоприятных исходов беременности. Поэтому доминирование L. crispatus в составе вагинального микробиоценоза на раннем сроке беременности у женщин с невынашиванием в анамнезе прогнозирует благоприятный ее исход. Напротив, доминирование L. iners в составе вагинальной микрофлоры в I триместре беременности и преобладание нелактобациллярных видов микроорганизмов являются факторами риска развития ранних форм невынашивания беременности.

Результаты исследований последних лет продемонстрировали неоднозначную эффективность пероксида водорода в условиях вагинального биотопа ввиду анаэробного характера среды, которая препятствует продукции перекиси, а также губительному эффекту данного вещества и в отношении самих лактобацилл. В связи с этим большие усилия направлены на изучение молочной кислоты как важнейшей составляющей в профилактике дисбиотических состояний, обеспечивающей защиту влагалища от чужеродных микроорганизмов.

Особенности молочной кислоты связаны с ее свободной продукцией в анаэробной среде влагалища и отсутствием выраженного влияния на сами лактобациллы, наряду с инактивацией БВ-ассоциированных анаэробных и аэробных микроорганизмов. Отмечена также активность лактата в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida (С. albicans и С. non-albicans), возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (C. trachomatis и N. gonorrhoeae), а также вируса простого герпеса 2-го типа.

Применение препарата, содержащего молочную кислоту

Лактодепантол

При терапии БВ и АВ в первую очередь назначаются противомикробные препараты местно или системно (метронидазол или клиндамицин) с целью элиминации возбудителей заболевания. Однако, как было сказано ранее, частые рецидивы процесса и устойчивость условно-патогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам заставляют врачей назначать второй этап терапии в целях предотвращения возможного рецидива, а также долгосрочной профилактики. Второй этап терапии БВ в России используется давно. Он предусматривает назначение пробиотиков, содержащих лактобациллы, или препаратов молочной кислоты. И то и другое направлено на восстановление физиологических значений рН влагалища и создание оптимальных условий для размножения вагинальных лактобацилл. Несомненно, такая схема должна отвечать всем правилам безопасности, в том числе у беременных. В связи с этим перспективным и обоснованным методом для длительной профилактики и лечения дисбиозов влагалища является применение средства, снижающего вагинальный рН.

В России с 2012 г. зарегистрирован препарат в форме вагинальных суппозиториев, содержащий 100 мг молочной кислоты, — Лактодепантол^® (прежнее название — Фемилекс^®). Его действие обусловлено способностью к снижению окислительно-восстановительного потенциала вагинальной среды и одновременному выраженному подавлению роста анаэробных и аэробных бактерий. Наряду с этим происходит восстановление нормальной микрофлоры, представленной лактобациллами, для которых эта среда является оптимальной. Молочная кислота, входящая в состав препарата, обеспечивает нормализацию рН влагалищной жидкости в пределах значений от 3,5 до 4,5, что неблагоприятно влияет на штаммы бактерий, не обладающих кислотоустойчивостью, таким образом защищая нижние отделы репродуктивного тракта от патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Химическое вещество, входящее в состав данных вагинальных суппозиториев, представляет собой неактивную форму, образованную в результате брожения и включающую в себя как D(-), так и L(+) изомеры молочной кислоты.

Помимо антимикробных свойств, обусловленных снижением pH, молочная кислота обладает способностью повышать проницаемость наружной мембраны грамотрицательных бактерий, что может увеличивать эффективность антибактериальных препаратов при их совместном применении. В ходе проведенных исследований обнаружено значительное повышение проницаемости клеточной стенки E. сoli с высвобождением бактериальных липополисахаридов из наружной мембраны, из чего можно сделать вывод о прямом ингибирующем влиянии молочной кислоты на бактерии [47]. Большинство микроорганизмов, ответственных за развитие БВ, теряют способность к воспроизведению при значениях рН ниже 4,7. В отношении G. vaginalis получены достоверные данные об отсутствии генетической приспособленности данного патогена к низким значениям вагинальной среды.

Исследование in vitro показало, что молочная кислота изменяет морфологические свойства и функционирование клеток условно-патогенной микрофлоры, поскольку обладает выраженным противомикробным действием, она подавляет развитие культур: E. coli — в 4 раза и S. aureus в 2,6 раза по сравнению с контрольными образцами, наряду с этим проявляет стимулирующее действие в отношении лактобацилл. Синергизм молочной кислоты и лактофлоры в отношении условно-патогенных микроорганизмов позволяет применять данное вещество в качестве комбинированной и монотерапии вагинальных инфекций.

Сочетанное использование метронидазола (для лечения БВ) и молочной кислоты характеризуется более быстрым клиническим эффектом, заключающимся в уменьшении влагалищных выделений, и достоверно более быстрым снижением содержания БВ-ассоциированной микрофлоры, что позволяет сделать вывод о синергичном взаимодействии данных препаратов, усилении антибактериального эффекта и потенцировании роста лактофлоры, что способствует восстановлению вагинального гомеостаза.

Эффективность применения вагинальных суппозиториев с молочной кислотой в качестве монотерапии БВ была оценена в исследовании Е.Ф. Кира и соав., в котором приняли участие 114 женщин с верифицированным диа­гнозом БВ. Всех пациенток разделили на 4 группы в зависимости от метода лечения: 1-ю группу составили 33 пациентки, получавшие монотерапию препаратом, содержащим молочную кислоту, в виде вагинальных суппозиториев по 1 суппозиторию в сутки в течение 10 дней; 2-ю группу — 26 женщин, лечение у которых проводилось вагинальными таблетками, содержащими аскорбиновую кислоту, по 1 таблетке в сутки в течение 6 дней; 3-ю группу — 28 пациенток, лечение которых проводилось местным антисептиком, содержащим хлоргексидин, по 1 суппозиторию в сутки в сочетании с молочной кислотой по 1 суппозиторию в сутки в течение 10 дней; 4-ю группу — 27 пациенток, получавших вагинальные суппозитории с клиндамицином по 1 суппозиторию в сутки в течение 7 дней. Результаты проведенного исследования показали суммарную частоту выздоровления и улучшения состояния пациенток 1-й группы, равную 93,9%, что гораздо выше, чем в других группах (p<0,05).

В последующей работе проводилось изучение эффективности двухэтапной терапии БВ (метронидазол в сочетании с молочной кислотой или пробиотиком). В исследовании приняли участие 140 женщин с диагностированным БВ, которых рандомизировали в 3 группы: 1-я группа получала вагинальную форму метронидазола и молочную кислоту с интервалом 12 ч на протяжении 10 дней; 2-я группа получала последовательно метронидазол в течение 10 дней и молочную кислоту (также 10 дней), всего курс лечения составил 20 дней; 3-я группа применяла метронидазол в течение 10 дней, затем пробиотик (также в течение 10 дней), общим курсом 20 дней. Были получены достоверно значимые различия: у пациенток 2-й группы уменьшилось количество влагалищных выделений с аминным запахом, снизилось количество «ключевых» клеток в вагинальных препаратах и нормализовался рН влагалища по сравнению с пациентками двух других групп.

Применение препарата, содержащего молочную кислоту, во время беременности

Лечение вагинальных инфекций во время беременности имеет ряд ограничений ввиду сокращенного списка лекарственных средств, разрешенных к применению у беременных, особенно в I триместре. В настоящее время в арсенале акушеров-гинекологов имеется антисептический препарат для лечения БВ, рекомендованный к использованию в I триместре беременности, а начиная со II триместра беременности возможно назначение противомикробных препаратов, содержащих клиндамицин или метронидазол. В этой связи возникает необходимость поиска альтернативных антибиотикам терапевтических схем, которые будут обладать благоприятным профилем эффективности и безопасности. Физиологическим и патогенетически обоснованным средством для терапии БВ является местное использование препарата, снижающего рН вагинального секрета.

В настоящее время вагинальные суппозитории, содержащие 100 мг молочной кислоты, возможно использовать у беременных пациенток после консультации с врачом и проведения оценки пользы и риска.

В 2019 г. под руководством профессора В.Е. Радзинского было проведено исследование, в котором приняли участие 100 беременных женщин на сроке до 27 нед. гестации и 100 небеременных пациенток репродуктивного возраста, рандомизированных на 4 группы: 1-ю группу составили 50 небеременных женщин с АВ; 2-ю группу — 50 небеременных пациенток с острым вагинитом смешанной этиологии (бактериально-кандидозной); 3-ю группу — 50 пациенток с АВ, которые находились на сроке беременности до 27 нед. включительно; 4-ю группу — 50 беременных женщин на сроке до 27 нед. беременности включительно с острым вагинитом смешанной бактериально-кандидозной этиологии.

Все женщины применяли препарат, содержащий хлоргексидин и декспантенол, по 1 вагинальному суппозиторию 2 р/сут в течение 7 дней, на втором этапе — препарат, содержащий 100 мг молочной кислоты, по 1 вагинальному суппозиторию в сутки в течение 10 дней. После проведенного курса лечения были получены результаты, свидетельствующие о высокой клиническо-лабораторной эффективности двух-этапной терапии аэробного и смешанного вагинита. Не было выявлено статистически значимых различий в исходах у беременных и небеременных женщин, что показывает одинаковую эффективность лечения. Частота рецидивов заболевания, которую оценивали через 2 мес. наблюдений, не превышала 3% и была обусловлена наличием сопутствующих факторов риска.

Заключение

Положительный опыт применения вагинальных суппозиториев, содержащих молочную кислоту, в Российской Федерации в течение 10 лет подкрепляется множеством исследований как среди небеременных пациенток с диагностированным БВ, АВ или со смешанными инфекциями влагалища, так и среди беременных, что указывает на безопасность и эффективность лечения и профилактики данных заболеваний. Препарат обладает минимальным количеством побочных эффектов, в основном связанных с индивидуальной непереносимостью, что позволяет использовать его у широкой группы пациенток.

Совместное применение с антибактериальными препаратами или антисептиками, а также применение в качестве монотерапии суппозиториев с молочной кислотой является важным звеном в поддержании вагинального здоровья и улучшении репродуктивных исходов у женщин.

Источник: https://www.rmj.ru/