Краткая история антидепрессантов

Обыватель знает о психиатрии только то, что в каждом городе есть чудесные парки при психлечебницах, а также что раньше была карательная психиатрия. На самом деле психиатрия — глубокая наука с богатой историей.

В статье рассказывается об антидепрессантах, способных спасти наше ментальное здоровье, а также рассмотрены сегодняшние взгляды на то, что такое психическое здоровье человека и почему мы способны улучшить его с помощью фармакологических препаратов.

Часть первая

Здесь мы смотрим изумленными детскими глазами и ничего вообще не понимаем.

К антидепрессантам всегда было много вопросов. В отличие от «обычных» лекарств, умом их не понять, тут надо просто верить. Например, все антидепрессанты начинают действовать только ко второй неделе приема. Традиционно руководства объясняют это тем, что «за это время лекарство накапливается». Но что значит «накапливается»? Ведь препарат либо действует сразу, либо не действует вовсе. Все прочие психотропные вещества действуют практически сразу. Снотворные действуют сразу. Транквилизаторы  действуют сразу. Нейролептики, нормотимики, противосудорожные, стимуляторы, — все они начинают действовать быстро. А «упрямые» антидепрессанты — только через две недели. Спрашивается, почему?

Рисунок 1. Реклама «Торазина» (торговое название хлорпромазина в США) рекомендует применение препарата при шизофреническом бреде и галлюцинациях.

Антидепрессанты улучшают эмоциональный фон больным с депрессией и никак не влияют на настроение здоровых. Это не нормально. Если вещество обладает психоактивным действием, оно оказывает одинаковое влияние и на патологические процессы, и на физиологические. Если человеку, страдающему бессонницей, дать снотворное — он уснет. А если дать снотворное здоровому — он точно так же уснет. Если тревожному и возбужденному пациенту выдать бензодиазепиновый транквилизатор, то человек успокоится и затихнет. А если обычному человеку? То же самое — человек затихнет и успокоится. «Старые злые» классические нейролептики (тот же хлорпромазин — «Аминазин») до сих пор незаменимы при острых психозах: по сути, на взбунтовавшийся мозг они оказывают действие ковровой бомбардировки, останавливая психическую активность через обрыв дофаминовой передачи.

А если здорового человека связать и наколоть нейролептиками, то с его ментальными процессами произойдет то же самое — мозг превратится в выжженную пустыню. Но с антидепрессантами картина совершенно другая. На депрессивный фон настроения они оказывают действие, но на нормальный — нет. Здоровый человек заработает только побочные эффекты, но никакого изменения сознания. Так откуда таблетка узнает, какой человек находится в депрессии, а какой нет?

Ключевой симптом депрессии — снижение настроения. Само по себе это не проблема: есть масса веществ, быстро и гарантированно поднимающих настроение — например, 40-процентный раствор этилового спирта или психостимуляторы, причем подействуют они не через две недели, а с первой же дозы. Почему же тогда медицина их не использует? Дело в том, что они абсолютно не помогают от депрессии: ни алкоголь, ни амфетамины не обладают антидепрессивным действием, что бы там людская молва не говорила. А антидепрессанты — такие как ингибиторы обратного захвата серотонина «Прозак», «Золофт», «Паксил», «Ципрамил» — помогают. Почему?

Молекулярные основы психозов

С развитием психозов связывают повышение потока дофамина и в меньшей степени — серотонина. Согласно дофаминовой гипотезе шизофрении, антипсихотический эффект нейролептиков объясняется их способностью блокировать дофаминовые рецепторы. Однако, поскольку в мозге существует множество разновидностей этих рецепторов и выполняют они самые разнообразные функции, заглушить их все начисто, как это делают классические нейролептики (аминазин, галоперидол, хлорпротиксен и прочие), нельзя — будет масса неприятных побочных эффектов. Поэтому современные атипичные нейролептики избирательно блокируют некоторые типы дофаминовых и серотониновых рецепторов, и побочных эффектов у них гораздо меньше.

Симптомы депрессии

Основной симптом клинической депрессии (или большого депрессивного расстройства) — стойкое снижение эмоционального фона, не сводящееся к просто «плохому настроению», которое может быть у любого человека. Клиническая депрессия — это болезнь, имеющая четкие критерии и описывающаяся целым букетом симптомов. Депрессия проявляется в снижении настроения, чувстве вины и безнадежности, утрате интересов и удовольствия, снижении энергичности, а в результате в повышенной утомляемости и снижении активности, причем все это должно сохраняться в течение не менее чем двух недель.

Моноаминооксидаза (МАО)

Это фермент, занимающийся разрушением моноаминов (если точнее, — катаболизмом моноаминов путем окислительного дезаминирования). К моноаминам относится масса эндогенных гормонов и нейромедиаторов, в том числе и все интересующие нас: дофамин, адреналин, норадреналин, серотонин и гистамин; а также экзогенных психоактивных веществ (например, фенилэтиламин и происходящие от него наркотические вещества).

МАО — один из ключевых ферментов человеческого мозга, а родственных белков в семействе моноаминовых рецепторов — около сорока. Если заблокировать МАО, моноамины перестанут разрушаться и начнут накапливаться в системе синаптической передачи, что не всегда хорошо. Поэтому даже современные селективные ингибиторы МАО — очень мощные антидепрессивные средства — применять достаточно опасно и разрешается только в условиях стационара, где идет постоянное наблюдение и контроль над состоянием пациента.

Часть вторая

Это часть в которой мы спрашиваем совета у духов предков, но вместо этого выслушиваем занудные стариковские россказни о делах давно минувших дней.

Откуда есть пошла психофармакология?

Она берет начало в 1876 г., когда фирма BASF изобретает метиленовый синий. Это первое вещество из группы фенотиазинов, но тогда об этом еще не подозревали. Метиленовый синий — очень популярная молекула. Например пиоктаннин — 1–2% раствор метиленового синего — известен нам как синька медицинская, хотя сейчас она вытеснена бриллиантовым зеленым, желтым йодом и бесцветной перекисью водорода. Еще метиленовым синим когда-то лечили малярию, отравления угарным газом, получали из него инсектициды и применяли для лечения глистов в ветеринарии. В 1883 г. из дифениламина получают собственно фенотиазин. Фенотиазин — это библейский Адам, из которого выросло двунадесять колен разных полезных веществ. С начала XX века его производные стали применять в ветеринарии как глистогонное средство. С 30-х годов его стали пробовать как антиаллергическое средство, и в 1947 году изобрели прометазин — одно из первых антигистаминных средств наряду с открытым в 1943 г. «Димедролом». Эти лекарства применяются и по сей день.

У прометазина оказался ярко выражен седативный, подавляющий эффект, и хирурги стали использовать его в коктейлях для наркоза. Пытаясь усилить тормозящее действие, в 1950-м году получают хлорпромазин, а в 1951 г. он попадает в руки к психиатрам. Так началась эпоха психофармакологии: хлорпромазин известен нам сейчас под именем аминазина. Это самый первый нейролептик, золотой стандарт антипсихотического эффекта. До сих пор сила действия всех антипсихотиков меряется через «аминазиновый эквивалент», точно так же, как сила действия всех транквилизаторов — через диазепамовый эквивалент.

Параллельно этому, в 1952-м году изобретают ипрониазид — средство для лечения туберкулеза. На тот момент открытая форма туберкулеза практически всегда означала смертный приговор. Естественно, перспектива неминуемой гибели вызывала у пациентов некоторую подавленность и печаль. Усугублялось положение тем, что лекарства не очень-то помогали, но тем парадоксальнее было наблюдение фтизиатров, что больные под действием ипрониазида становятся неадекватно счастливыми. Ипрониазид оказался первым в истории антидепрессантом из группы ингибиторов моноаминоксидазы; в настоящее время он не используется из-за сложностей с применением в медицинской практике.

Тогда же, в 50-е, стали активно искать другие психотропные средства, подобные аминазину. Так, в 1955 г. появился имипрамин — трициклический бензозепиновый аналог аминазина. Антипсихотическим эффектом он не обладал, но зато случайно выяснилось, что имипрамин оказывает антидепрессивное действие. Так началась эра трициклических антидепрессантов, которые до прихода прозака были безусловно доминирующей группой в своем классе, да и сейчас находят широчайшее применение. В 1961 г. зарегистрировано производное имипрамина под именем амитриптилин — величайший антидепрессант всех времен и народов. В 1955 г. методом случайного перебора нашли первый транквилизатор-безодиазепин — хлордиазепоксид (Элениум), а в 1963 из него получили диазепам (Валиум, Сибазон, Седуксен, Реланиум). Так, достаточно случайно, сложилась «большая троица» психофармакологии — аминазин, амитриптилин и диазепам. Нейролептик, антидепрессант и транквилизатор.

Рисунок 2. В одном из главных литературных произведений культуры битников и хиппи — «Пролетая над гнездом кукушки» — действие происходит в американской психиатрической лечебнице.

Что касается депрессий, до первой психофармакологической революции их лечили наркотиками. Опиаты применялись до конца 50-х, амфетамины — до середины 60-х. Потом в наш мир пришли амитриптилин и компания, и наркотики постепенно отошли в тень из-за их очевидных побочных эффектов. С конца 50-х стало известно про биогенные амины — норадреналин, дофамин, серотонин. С конца 60-х появились сильные подозрения, что серотонин отвечает за развитие депрессивных состояний.

В 70-е сформировалась биологическая теория, согласно которой во время депрессии в мозгу понижается концентрация некоторых медиаторов в синапсе. В 1977 г. синтезировали флюоксетин, но испытания он прошел только к 1987 году, и поступил в продажу в 1991 г. под именем «Прозак» (14 лет от синтеза до прилавка — сравните с годом-двумя, которые уходили на это в 50–60-е). Так появился первый в мире селективный ингибитор обратного захвата серотонина, который развязал вторую фармакологическую революцию и озолотил фирму Эли-Лилли. На рисунке 3 приведена краткая история развития антидепрессантов.

Рисунок 3. Краткая история развития антидепрессантов

Истекшее десятилетие не принесло революций в антидепрессантах. Хотя стоит отметить, что в «нулевые» истекли лицензии на все важные препараты, и они стали выпускаться в дженериках и стали широко применяться в российской медицине. Между тем, у «соседей» по фармакологическому справочнику много чего происходило: «нулевые» — это революция в атипичных нейролептиках. Рисперидон, сероквель, зипрекса — у широкой публики эти названия не так на слуху, как прозак, но для лечения психозов (в первую очередь, шизофрении) это очень большой шаг.

Часть третья

Часть третья в которой мы продолжаем ни черта не понимать, но уже не так, как раньше не понимали, а по другому, но зато в повествовании появляются схема и таблица, что, как известно, успокаивает и повышает рейтинг доверия тексту.

Общими усилиями был сформулирован ряд причин, из-за которых развиваются депрессии. Например, моноаминовая гипотеза постулирует, что дефицит определенных нейромедиаторов (в первую очередь серотонина, но также и норадреналина, и дофамина) отвечает за характерные психические нарушения при депрессии.

Но дальнейшие факты не укладывались в теорию. Множество разновидностей серотониновых рецепторов — 7 типов, 13 подтипов — мешало объяснить, почему препараты с одинаковой биохимической активностью оказывают разный эффект на сознание пациента. Блокатор рецепторов 5-НТ2А миртазапин (римерон) — антидепрессант, а блокатор тех же 5-НТ2А кветиапин (сероквель) — атипичный антипсихотик. Но если блокаторы серотониновых рецепторов — антидепрессанты, резонно предположить, что агонисты будут депрессантами? Как бы ни так. Много недобрых слов можно сказать про агонисты серотониновых рецепторов — мескалин, псилоцибин, ЛСД и тому подобное, — но депрессию они не вызывают, это совершенно точно.

На серотониновых рецепторах «висит» огромное количество функций. Через них реализует свой эффект огромное количество лекарств и наркотиков. И все это еще как-то можно было бы игнорировать, если бы не тот факт, что серотонин вообще не особенно-то и участвует в формировании настроения. Основной возбуждающий нейромедиатор в головном мозге человека — это аминокислота глутамат. Основной тормозящий — γ-аминомасляная кислота (ГАМК), которая получается из того же глутамата. Серотонин, дофамин, норадреналин и прочие гормоны выполняют вспомогательную модулирующую функцию.

К середине 2000-х годов стали проясняться некоторые механизмы формирования эмоций, и моноаминовая теория начала быстро сдавать свои позиции. В то же время, как видно из таблицы биологических теорий развития депрессий, единого взгляда на проблему до сих пор нет.

Таблица 1. Существующие биологические теории патофизиологии депрессии

С первой половины 2000-х годов стала набирать обороты нейропластическая теория, практически вытеснившая в настоящее время теорию биогенных аминов. Ее основной постулат: формирование эмоционального фона (и, соответственно, всех его патологических отклонений) не определяется уровнем отдельных нейромедиаторов, но формируется в результате совокупной деятельности различных отделов мозга. Взаимодействие же этих нейрональных комплексов регулируется долговременной потенциацией (устойчивым усилением синаптической передачи между нейронами), синаптической пластичностью (изменением силы межнейрональной передачи) и эксайтотоксичностью (повреждением и гибелью нервных окончаний при сверхактивации глутаматных рецепторов). Доказано, что при длительных депрессиях истончается серое вещество мозга (слой, где находятся собственно нервные клетки), уменьшается связность и ветвление нервных окончаний.

Выяснилось, что все это функционирует, регулируется и поддерживается специальными белками-нейротрофинами (факторами роста, обеспечивающими развитие и жизнеспособность клеток мозга). Нейротрофинов много, но в аспекте этой статьи нас интересует, главным образом, нейротрофический фактор роста (он же BDNF), участвующий в образовании новых связей между нейронами; эффективен он и при нарушениях, характерных для депрессивных и тревожных расстройств. А его синтез, в свою очередь, регулируется как раз серотониновыми рецепторами. Поэтому серотонин-активные антидепрессанты эффективны как при депрессивных, так и при тревожных состояниях (рис. 4).

Рисунок 4

За пределами моноаминовой гипотезы, согласно которой основная причина депрессий — нарушение серотониновой или норадреналиновой передачи сигналов в мозгу. Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT; левая половина рисунка) и норадреналин (правая половина рисунка) — основные медиаторы моноаминовой передачи — секретируются пресинаптическими нейронами. Серотонин синтезируется в них из триптофана, а норадреналин — из тирозина при участии соответствующих ферментов-гидроксилаз. Оба эти вещества хранятся в везикулах (пузырьках) около пресинаптической мембраны нейрона, и при поступлении сигнала секретируются в синаптическую щель. Нормальное прерывание действия медиаторов в щели между нейронами происходит за счет обратного захвата серотонина и норадреналина соответствующими белками-транспортерами, а также посредством обратной связи (здесь задействованы регуляторные рецепторы, отслеживающие уровень серотонина (рецепторы 5-HT_1A и 5-HT_1B) или норадреналина (α₂-норадренорецепторы)). Кроме этого, в пресинаптическом нейроне работает моноаминоксидаза А (МАО-А), расщепляющая нейромедиаторы и, следовательно, регулирующая число синаптических пузырьков.

В постсинаптическом нейроне серотонин и норадреналин связываются каждый со своим типом G-белоксопряженных рецепторов, запускающих аденилатциклазу (АЦ) и фосфолипазу С (ФЛ-C). Оба этих фермента инициируют сигнальные каскады с участием циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и инозитолтрифосфата (ИФ₃), соответственно, многократно усиливающие сигнал от рецепторов и передающие его в ядро клетки.

В подтверждение моноаминовой гипотезы говорят следующие наблюдения, сделанные на пациентах, страдающих от депрессии:

1. ингибирование триптофан или тирозингидроксилаз или исключение из пищи источника триптофана приводят к возвращению депрессии;
2. увеличенная частота мутаций в гене мозговой формы триптофангидроксилазы;
3. увеличение аффинности МАО-А к своим субстратам;
4. нарушение работы рецепторов «обратной связи» 5-HT_1A и 5-HT_1B;
5. полиморфизм транспортера серотонина;
6. нарушение работы постсинаптических GPCR-рецепторов;
7. снижение уровней цАМФ, ИФ₃ и ядерного фактора ЦОЭ (цАМФ-ответный элемент).

Антидепрессанты различными путями повышают выброс серотонина (некоторые — также норадреналина и дофамина) в синаптическую щель, где он действует на серотониновые рецепторы. Последующий каскад сигнальных реакций, многократно усиливаясь, добирается до клеточного ядра, где активирует фактор транскрипции ЦОЭ (цАМФ-ответный элемент или cAMP response element-binding, CREB). ЦОЭ запускает экспрессию генов, отвечающих за синтез нейротрофического фактора, и клетка начинает производить BDNF, который затем воздействует на собственный рецептор TrkB (тирозинкиназный рецептор типа В), запускающий столь нужные нам процессы синаптической пластичности, дифференциации и устойчивости к повреждающим воздействиям.

Не исключено, что, помимо упомянутого, при депрессии в нервной ткани растет концентрация провоспалительных цитокинов, которые запускают нейротоксические процессы (аналогичные аутоимунным). И их активность также подавляется нейротрофическими факторами.

Дело это не быстрое, и таким образом можно объяснить длительный период разворачивания терапевтического эффекта антидепрессанта. Конечно, это объяснение тоже хромает, но выглядит гораздо убедительнее.

Часть четвертая

Часть четвертая, в которой автором предполагался срыв покровов и полное разоблачение черной магии, но получилось как всегда

В 2009 году вышла интересная статья под заглавием «Почему антидепрессанты действуют с такой задержкой? Когнитивная нейропсихологическая модель действия антидепрессантов». Авторы этой статьи высказывают парадоксальную идею, что антидепрессанты вообще не влияют на настроение человека. Через запуск нейротрофинов и подавление интерлейкинов антидепрессанты восстанавливают нормальную работу лимбической системы и префронтальной коры. (Именно эти отделы мозга отвечают за формирование эмоций, баланс положительного и отрицательного эмоционального реагирования, за оценки и оценочные искажения / ошибки, а также за соотнесение эмоциональных и когнитивных процессов.) Приводятся данные исследований, что у пациентов с депрессией изменения наблюдались уже с первых дней первой недели, т.е. гораздо раньше, чем клинически проявлялся эффект лечения и восстанавливался фон настроения. На этой «предклинической» стадии уже выявлялось изменение активности на фМРТ, пациенты достигали лучших результатов в батарее тестов на распознавание лиц (где предлагается интерпретировать разные выражения — нейтральное / счастливое / несчастное), и у них снижалась частота и масштаб когнитивных искажений (таких как склонность к негативному мышлению). Усовершенствованное представление о действии антидепрессантов показано на рисунке 5.

Рисунок 5. Схема действия антидепрессантов

Получается, что не поднятие настроения приводит к снижению эмоциональных искажений (как нарисовано сверху). Все прямо наоборот — это снижение эмоционально-когнитивных искажений влечет за собой восстановление настроения (внизу).

Чем хороша когнитивная нейропсихологическая теория, высказанная в статье? Она полностью согласуется с биологическими воззрениями нейропластической модели и с психотерапевтическим подходом, поскольку объясняет, на каком моменте психология и лекарственный препарат сходятся вместе, и почему психотерапия помогает не хуже (а то и лучше), чем фармакотерапия. Она разрешает «парадокс двух недель», потому что, согласно этим взглядам, антидепрессанты — точно такие же лекарства, что и все прочие, и начинают свое действие они сразу, с первых же приемов. Также эта концепция объясняет, почему препараты помогают больным и никак не влияют на здоровых. Эти идеи дают понимание, почему разные пациенты показывают разный и трудно предсказуемый отклик на один и тот же препарат, потому что улучшение настроения — это дальний и отнюдь необязательный побочный эффект.

Есть, правда, одно скользкое место, которое авторы упомянутой статьи быстро проскакивают. Дело в том, что нет никаких поводов думать, что наше абстрактное вербальное мышление каким-то образом способно воздействовать на нейрональные процессы глубоко лежащих отделов мозга. Скорее есть поводы думать, что нет, мышление не влияет на эмоции. Но оставим это для последующих исследователей.

Эпилог

Эпилог, в котором, если кто не понял, мы подытожим, что отгадки не будет, т.к. у этой задачи нет решения.

До сих пор не существует абсолютного и общепринятого ответа на вопрос, — как и почему действуют антидепрессанты. И, что еще важнее, почему они часто не действуют. И почему настолько индивидуальны реакции и на первый взгляд одинаковые по механизму препараты могут подействовать, а могут и не подействовать.

При этом мы постоянно сужаем круг, и каждый раз, когда кажется, что ответ найден, — он снова ускользает. Сегодня мы знаем больше, чем вчера, а вчера знали больше, чем позавчера. И все равно до окончательного решения еще очень далеко.

Автор: Павел Бесчастнов
Оригинал: https://biomolecula.ru/